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DetrolMD LA (toltérodine tartrate) FAITS SAILLANTS DE RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS INDICATIONS ET USAGE DETROL LA est un antimuscarinique indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive avec symptômes de besoin incontinence urinaire, l'urgence et la fréquence. (1 ) DOSAGE ET ADMINISTRATION capsules 4 mg par voie orale une fois par jour avec de l'eau et avalés entiers. (2.1) 2 mg gélules pris par voie orale une fois par jour avec de l'eau et avalés entiers, en présence de: légère à modérée d'insuffisance hépatique (Child-Pugh de classe A ou B) (2.2) insuffisance rénale sévère [clairance de la créatinine (CCr) 10-30 mL / min] (2.2) des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4. (2.2) DETROL LA n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients avec CCr 10 mL / min. (2.2) DETROL LA n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). (2.2) FORMES DE DOSAGE ET FORCES Capsules: 2 mg et 4 mg (3) CONTRE-INDICATIONS DETROL LA est contre-indiqué chez les patients présentant une rétention urinaire, rétention gastrique, ou incontrôlée glaucome à angle étroit. DETROL LA est également contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à ses ingrédients, ou fésotérodine fumarate comprimés à libération prolongée qui, comme DETROL LA, sont métabolisés à 5-hydroxyméthyl toltérodine. (4) AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS Anaphylaxie et angioedème nécessitant une hospitalisation et un traitement médical d'urgence ont eu lieu avec les doses premières ou ultérieures de DETROL LA. (5.1) Rétention urinaire: faire preuve de prudence chez les patients présentant cliniquement significative obstruction des voies urinaires en raison du risque de rétention urinaire. (5.2) Troubles gastro-intestinaux: faire preuve de prudence chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux obstructifs ou diminué motilité gastro-intestinale en raison du risque de rétention gastrique. (5.3) Contrôlée glaucome à angle étroit: faire preuve de prudence chez les patients traités pour un glaucome à angle étroit. (5.4) Effets sur le système nerveux central: Somnolence a été rapportée avec Detrol LA. Conseillez aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines lourdes jusqu'à ce qu'ils sachent comment Detrol eux (5,5) affecte. Myasthénie: faire preuve de prudence chez les patients atteints de myasthénie gravis. (5.8) QT. considérer les observations de l'étude QT approfondie dans les décisions cliniques de prescrire DETROL LA aux patients ayant des antécédents connus d'allongement du QT ou pour les patients qui prennent de la classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol). (5.9) EFFETS INDÉSIRABLES Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥4% et placebo) étaient la bouche sèche, maux de tête, la constipation et des douleurs abdominales. (6.1) Pour signaler des RÉACTIONS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS, contactez Pfizer Inc au 1-800-438-1985 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou fda. gov/medwatch. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante peut augmenter l'exposition systémique à DETROL LA. Réduire la dose de DETROL LA à 2 mg une fois par jour. (7.2) Autres anticholinergiques (antimuscariniques): L'utilisation concomitante avec d'autres agents anticholinergiques peuvent augmenter la fréquence et / ou de la gravité de la sécheresse buccale, constipation, troubles de la vision, et d'autres effets pharmacologiques anticholinergiques. (7.6) UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES Grossesse et allaitement: DETROL LA devraient être utilisés pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. DETROL LA ne doit pas être administré pendant l'allaitement. (8.1. 8.3) Utilisation pédiatrique: L'efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été démontrée. Consignes de sécurité à partir d'une étude sur un total de 710 patients pédiatriques (486 sur DETROL LA, 224 sous placebo) est disponible. (8.4) Insuffisance rénale: DETROL LA n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients avec CCr 10 mL / min. Un ajustement de dose insuffisance rénale sévère (clairance de: 10-30 mL / min). (8.6) Insuffisance hépatique: Non recommandé pour une utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C). Ajustement de la dose en légère à modérée d'insuffisance hépatique (Child Pugh de classe A, B). (8,7) 1 INDICATIONS ET USAGE 2 DOSAGE ET ADMINISTRATION 3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES 4 CONTRE-INDICATIONS 5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS 6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES La fréquence de l'arrêt en raison d'événements indésirables a été plus élevé au cours des 4 premières semaines de traitement. Des pourcentages similaires de patients traités par DETROL LA ou un placebo ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables. Sécheresse de la bouche a été l'événement indésirable le plus fréquent conduisant à l'arrêt du traitement chez les patients recevant DETROL LA [n = 12 (2,4%) par rapport au placebo n = 6 (1,2%)]. Expérience 6.2 post-commerTadalafilation Les événements suivants ont été signalés en association avec l'utilisation de la toltérodine dans l'expérience post-commerTadalafilation dans le monde entier: Général: anaphylaxie et angioedème; Cardiovasculaires: tachycardie, palpitations, œdème périphérique; Gastro-intestinal: diarrhée; Nerveux central / périphérique: confusion, désorientation, troubles de la mémoire, des hallucinations. Rapports de l'aggravation des symptômes de la démence (par exemple confusion, désorientation, délire) ont été rapportés après traitement par la toltérodine a été initié chez les patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence. Parce que ces événements rapportés spontanément sont de l'expérience post-commerTadalafilation dans le monde entier, la fréquence des événements et le rôle de la toltérodine dans leur causalité ne peuvent pas être déterminés de manière fiable. 7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 7.1 Inhibiteurs CYP2D6 La fluoxétine, un inhibiteur puissant de l'activité CYP2D6, a inhibé significativement le métabolisme de la toltérodine libération immédiate métaboliseurs rapides du CYP2D6, ce qui entraîne une augmentation de 4,8 fois de la toltérodine AUC. Il y avait une diminution de 52% de la C max et une diminution de 20% de l'ASC du 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT), le métabolite pharmacologiquement actif de toltérodine [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.1)]. Les sommes des concentrations sériques libres de toltérodine et 5-HMT ne sont plus de 25% au cours de l'interaction. Aucun ajustement de la dose est nécessaire lorsque la toltérodine et la fluoxétine sont co-administrés [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. 7.2 Inhibiteurs puissants du CYP3A4 Kétoconazole (200 mg par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté la Cmax et l'ASC de la toltérodine par 2 et 2,5 fois, respectivement, en CYP2D6 métaboliseurs lents. Pour les patients recevant du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, la clarithromycine ou le ritonavir, la dose recommandée de DETROL LA est de 2 mg une fois par jour [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]. 7.3 Autres interactions Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lorsque la toltérodine a été co-administré avec la warfarine, avec un médicament combiné de contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel, ou avec des diurétiques [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)] 7.4 Autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 isoenzymes In vivo des données d'interactions médicamenteuses montrent que la toltérodine libération immédiate ne se traduit pas par une inhibition cliniquement significative du CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, ou 3A4 comme en témoigne le manque d'influence sur la drogue marqueurs caféine, débrisoquine, S-warfarine, et oméprazole [ voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)]. 7.5 médicament-laboratoire-test Interactions Les interactions entre les tests de toltérodine et de laboratoire n'a pas été étudiée. 7.6 Autres anticholinergiques L'utilisation concomitante de DETROL LA avec d'autres agents anticholinergiques (antimuscariniques) peut augmenter la fréquence et / ou de la gravité de la sécheresse buccale, la constipation, la vision trouble, somnolence, et d'autres effets pharmacologiques anticholinergiques. 8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 8.1 Grossesse Catégorie de grossesse C. À environ 9-12 fois l'exposition clinique aux composants pharmacologiquement actifs de DetrolMD LA, aucune anomalie ou de malformations ont été observées chez des souris (sur la base de l'ASC de la toltérodine et son métabolite 5-HMT à une dose de 20 mg / kg / jour ). A 14-18 fois l'exposition (doses de 30 à 40 mg / kg / jour) chez des souris, toltérodine a été montré pour être embryolétal et réduire le poids du fœtus, et augmenter l'incidence des anomalies fœtales (fente palatine, des anomalies numériques, intra - hémorragie abdominale, et diverses anomalies squelettiques, ossification principalement réduite). lapins enceintes traitées sous-cutanée à environ 0,3 - 2,5 fois l'exposition clinique (dose de 0,8 mg / kg / jour) n'a pas montré de embryotoxique ou tératogène. Il n'y a pas d'études de toltérodine chez les femmes enceintes. Par conséquent, DETROL LA devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. 8.3 Mères infirmières Tolterodine est excrété dans le lait chez la souris. Progéniture de souris femelles traitées avec toltérodine 20 mg / kg / jour pendant la période de lactation avait gain de poids corporel légèrement réduit. La progéniture a repris du poids au cours de la phase de maturation. On ne sait pas si la toltérodine est excrété dans le lait maternel; par conséquent, DETROL LA ne doit pas être administré pendant l'allaitement. Une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou de cesser DETROL LA chez les mères allaitantes. 8.4 Utilisation de pédiatrie Efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été démontrée. La pharmacocinétique de la toltérodine capsules à libération prolongée ont été évaluées chez les patients pédiatriques âgés de 11-15 ans. La relation de concentration dose-plasma a été linéaire sur la gamme de doses évaluées. rapports parents / métabolites diffère selon le statut CYP2D6 metabolizer [voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)]. CYP2D6 métaboliseurs eu de faibles concentrations sériques de toltérodine et de fortes concentrations du métabolite actif 5-HMT, tandis que les métaboliseurs pauvres avaient des concentrations élevées de toltérodine et les concentrations de métabolites actifs négligeables. Un total de 710 patients pédiatriques (486 sur DETROL LA, 224 sous placebo) âgés de 5-10 avec une fréquence urinaire et l'incontinence par impériosité ont été étudiés dans deux études en double aveugle, de 12 semaines randomisés contrôlés par placebo. Le pourcentage de patients atteints d'infections des voies urinaires a été plus élevée chez les patients traités avec DETROL LA (6,6%) par rapport aux patients ayant reçu le placebo (4,5%). comportement et troubles de l'attention agressifs, anormaux et hyperactifs sont survenus chez 2,9% des enfants traités par DETROL LA comparativement à 0,9% des enfants traités avec le placebo. 8.5 Utilisation gériatrique Aucune différence totale dans la sécurité n'a été observée entre les patients âgés et les jeunes traités par toltérodine. Dans les études à doses multiples dans lesquelles toltérodine à libération immédiate de 4 mg (2 mg bid) a été administrée, les concentrations sériques de toltérodine et de 5-HMT étaient similaires chez des volontaires sains âgés (âgés de 64 à 80 ans) et les jeunes volontaires sains (âgés de moins de 40 ans). Dans une autre étude clinique, des volontaires âgés (âgés de 71 à 81 années) ont été donnés toltérodine libération immédiate 2 ou 4 mg (1 ou 2 mg bid). Les concentrations moyennes sériques de toltérodine et 5-HMT dans ces volontaires âgés étaient d'environ 20% et 50%, respectivement, que les concentrations rapportées chez les jeunes volontaires sains. Cependant, aucune différence globale n'a été observée dans la sécurité entre les patients âgés et les jeunes sur toltérodine dans la phase 3 de 12 semaines, des études cliniques contrôlées; par conséquent, aucun toltérodine ajustement posologique chez les patients âgés est recommandé. 8.6 Insuffisance rénale Insuffisance rénale peut altérer de manière significative la disposition de la toltérodine à libération immédiate et de ses métabolites. Dans une étude menée chez les patients dont la clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 / min, toltérodine et 5-HMT niveaux mL ont été d'environ 2-3 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale que chez les volontaires sains. niveaux d'autres métabolites de toltérodine d'exposition (par exemple l'acide toltérodine, N - dealkylated acide toltérodine, N - dealkylated toltérodine, et N - dealkylated toltérodine hydroxy) étaient significativement plus élevés (10-30 fois) chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux volontaires sains. La dose recommandée pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de: 10-30 mL / min) est DETROL LA 2 mg par jour. Les patients atteints de CCR10 mL / min n'a pas été étudiée et l'utilisation de DETROL LA dans cette population est pas recommandée [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION (2.2) et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS (5.6)]. DETROL LA n'a pas été étudié chez les patients présentant une légère à modérée d'insuffisance rénale [CCr 30-80 mL / min]. 8.7 Affaiblissement hépatique Insuffisance hépatique peut modifier de manière significative la disposition de toltérodine à libération immédiate. Dans une étude de toltérodine à libération immédiate menée chez les patients cirrhotiques (Child-Pugh de classe A et B), la demi-vie d'élimination de toltérodine à libération immédiate a été plus longue chez les patients cirrhotiques (moyenne, 7,8 heures) que chez des volontaires sains, les jeunes et les personnes âgées (moyenne, 2 à 4 heures). La clairance de la toltérodine administrée par voie orale à libération immédiate a été nettement plus faible chez les patients cirrhotiques (1,0 ± 1,7 L / h / kg) que chez les volontaires sains (5,7 ± 3,8 L / h / kg). La dose recommandée pour les patients atteints de légère à modérée d'insuffisance hépatique (Child-Pugh de classe A ou B) est DETROL LA 2 mg une fois par jour. DETROL LA n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C) [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION (2.2) et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS (5.4)]. 8.8 Sexe La pharmacocinétique de la toltérodine libération immédiate et 5-HMT ne sont pas influencées par le sexe. C max de toltérodine à libération immédiate (1,6 ug / L chez les hommes contre 2,2 ug / L chez les femmes) et l'actif 5-HMT (2,2 ug / L chez les hommes par rapport à 2,5 ug / L chez les femelles) sont similaires chez les mâles et les femelles moyenne qui ont été administrés toltérodine à libération immédiate 2 mg. Les valeurs moyennes de l'ASC de la toltérodine (6,7 pg ∙ h / L chez les hommes contre 7,8 pg ∙ h / L chez les femmes) et 5-HMT (10 pg ∙ h / L chez les hommes contre 11 pg ∙ h / L chez les femelles) sont également similaires . La demi-vie d'élimination de la toltérodine libération immédiate pour les deux hommes et les femmes est de 2,4 heures, et la demi-vie de 5-HMT est de 3,0 heures chez les femelles et 3,3 heures chez les mâles. 8.9 Race pharmacokinetic les différences dues à la race n'a pas été établie. 10 SURDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE La raison de la différence entre la machine et lecture manuelle de l'intervalle QT est incertain. L'effet QT de toltérodine comprimés à libération immédiate est apparu plus grand pour 8 mg / jour (deux fois la dose thérapeutique) comparativement à 4 mg / jour. L'effet de la toltérodine 8 mg / jour n'a pas été aussi grande que celle observée après quatre jours de dosage thérapeutique avec le moxifloxacine de contrôle actif. Cependant, les intervalles de confiance se chevauchent. a constaté l'effet de la toltérodine sur l'intervalle QT en corrélation avec la concentration plasmatique de la toltérodine. Il semble y avoir une augmentation de l'intervalle QT c plus en CYP2D6 métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 après le traitement de la toltérodine dans cette étude. Cette étude n'a pas été conçu pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments ou les doses. Il n'y a eu aucune association de torsades de pointes dans l'expérience internationale post-marketing avec DETROL ou DETROL LA [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS (5.7)]. 12.3 Pharmacokinetics Absorption: Dans une étude avec une solution 14 C-toltérodine chez des volontaires sains qui ont reçu une dose orale de 5 mg, au moins 77% de la dose radiomarquée a été absorbée. C max et l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) déterminé après dosage de toltérodine à libération immédiate sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de 1 à 4 mg. Sur la base de la somme des concentrations sériques libres de toltérodine et 5-HMT (le «fragment actif»), l'ASC de la toltérodine à libération prolongée de 4 mg par jour est équivalent à la toltérodine à libération immédiate de 4 mg (2 mg bid). C max et C niveaux de toltérodine à libération prolongée min sont environ 75% et 150% de toltérodine à libération immédiate, respectivement. Les concentrations sériques maximales de toltérodine à libération prolongée sont observés 2 à 6 heures après l'administration de la dose. Effet de l'alimentation: Il n'y a pas d'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique de la toltérodine à libération prolongée. Distribution: Tolterodine est fortement lié aux protéines plasmatiques, a principalement 1 glycoprotéine acide. concentrations Unbound de toltérodine en moyenne de 3,7% ± 0,13% par rapport à la plage de concentration obtenue dans les études cliniques. 5-HMT est pas de protéines fortement lié, avec des concentrations de la fraction non liée en moyenne 36% ± 4,0%. Le rapport sang sérique de la toltérodine et de 5-HMT en moyenne 0,6 et 0,8, respectivement, ce qui indique que ces composés ne distribuent largement dans les érythrocytes. Le volume de distribution de la toltérodine après l'administration d'une dose intraveineuse de 1,28 mg est de 113 ± 26,7 L. Métabolisme: Tolterodine est largement métabolisée par le foie après administration orale. La principale voie métabolique implique l'oxydation du groupe 5-méthyle et est médiée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et conduit à la formation d'un metabolite actif sur le plan pharmacologique, 5-HMT. Un métabolisme ultérieur conduit à la formation de l'acide 5-carboxylique et N - dealkylated métabolites de l'acide 5-carboxylique, qui représente 51% ± 14% et 29% ± 6,3% des métabolites récupérés dans l'urine, respectivement. Variabilité dans Métabolisme: Un sous-ensemble d'individus (environ 7% des Caucasiens et environ 2% des Afro-Américains) sont des métaboliseurs lents pour le CYP2D6, l'enzyme responsable de la formation de 5-HMT de toltérodine. La voie du métabolisme identifié pour ces personnes ( «métaboliseurs pauvres») est désalkylation par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) à N - dealkylated toltérodine. Le reste de la population est appelée «métaboliseurs extensifs». Les études pharmacocinétiques ont révélé que la toltérodine est métabolisée à un rythme plus lent chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs; cela se traduit par des concentrations sériques significativement plus élevés de la toltérodine et à des concentrations négligeables de 5-HMT. Excrétion: Après administration d'une dose orale de 5 mg de 14 solution C-toltérodine à des volontaires en bonne santé, 77% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 17% a été retrouvé dans les fèces dans les 7 jours. Moins de 1% (1% chez les métaboliseurs lents) a été récupéré 5-HMT. Un résumé de la moyenne (± écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de toltérodine à libération prolongée et 5-HMT dans une vaste (EM) et (PM) métaboliseurs lents est fourni dans le tableau 3. Ces données ont été obtenues après des doses uniques et multiples de toltérodine à libération prolongée administrés tous les jours à 17 volontaires sains de sexe masculin (13 EM, 4 PM). Tableau 3. Résumé de la moyenne (± écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de Tolterodine à libération prolongée et son métabolite actif (5-hydroxyméthyl Tolterodine) chez des volontaires sains les inhibiteurs du CYP2D6 Puissants. Fluoxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine et un inhibiteur puissant de l'activité du CYP2D6. Dans une étude visant à évaluer l'effet de la fluoxétine sur la pharmacocinétique de la toltérodine à libération immédiate et de ses métabolites, il a été observé que la fluoxétine inhibe significativement le métabolisme de toltérodine à libération immédiate chez les métaboliseurs, ce qui entraîne une augmentation de 4,8 fois de la toltérodine AUC. Il y avait une diminution de 52% de la C max et une diminution de 20% de l'ASC du 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT, le métabolite pharmacologiquement actif de toltérodine). La fluoxétine modifie donc la pharmacocinétique chez les patients qui seraient autrement CYP2D6 métaboliseurs de toltérodine à libération immédiate pour ressembler le profil pharmacocinétique chez les métaboliseurs lents. Les sommes des concentrations sériques libres de toltérodine libération immédiate et 5-HMT ne sont plus de 25% au cours de l'interaction. Aucun ajustement de la dose est nécessaire lorsque la toltérodine et la fluoxétine sont co-administrés. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'effet d'une dose quotidienne de 200 mg de kétoconazole sur la pharmacocinétique de la toltérodine à libération immédiate a été étudiée chez 8 volontaires sains, qui étaient tous des CYP2D6 métaboliseurs lents. En présence de kétoconazole, la moyenne Cmax et l'ASC de la toltérodine a augmenté de 2 et 2,5 fois, respectivement. Sur la base de ces résultats, d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent également entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine de. Pour les patients recevant du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, miconazole, clarithromycine, ritonavir, la dose recommandée de DETROL LA est de 2 mg par jour [voir DOSAGE ET ADMINISTRATION (2.3)]. Warfarin. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de toltérodine à libération immédiate de 4 mg (2 mg bid) pendant 7 jours et une dose unique de warfarine 25 mg le jour 4 n'a eu aucun effet sur le temps de prothrombine, le facteur VII suppression, ou sur la pharmacocinétique de la warfarine. Contraceptifs oraux. Tolterodine libération immédiate 4 mg (2 mg bid) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (éthinylestradiol 30 ug / levo-norgestrel 150 pg) comme en témoigne le suivi de l'éthinyl estradiol et levo-norgestrel sur une période de 2 mois chez des volontaires sains de sexe féminin. Diurétiques. L'administration concomitante de toltérodine à libération immédiate jusqu'à 8 mg (4 mg bid) pendant 12 semaines avec des diurétiques, tels que l'indapamide, l'hydrochlorothiazide, le triamtérène, bendrofluméthiazide, chlorothiazide, méthylchlorothiazide ou furosémide, n'a causé aucun électrocardiographique défavorable (ECG) effets . Effet de la toltérodine sur d'autres médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450. Tolterodine libération immédiate ne provoque pas d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du CYP métabolisant les médicaments. In vivo des données d'interactions médicamenteuses montrent que la toltérodine libération immédiate ne se traduit pas par une inhibition cliniquement significative du CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, ou 3A4 comme en témoigne le manque d'influence sur la drogue marqueurs caféine, débrisoquine, S-warfarine, et oméprazole. Les données in vitro montrent que la toltérodine libération immédiate est un inhibiteur compétitif de CYP2D6 à des concentrations élevées (K i 1,05 uM), tandis que la toltérodine à libération immédiate, ainsi que le 5-HMT sont dépourvues de tout potentiel inhibiteur significatif en ce qui concerne les autres isoenzymes. 13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Les études de cancérogénicité avec toltérodine ont été menées chez des souris et des rats. À la dose maximale tolérée chez la souris (30 mg / kg / jour), des rats femelles (20 mg / kg / jour) et des rats mâles (30 mg / kg / jour), la marge d'exposition était d'environ 6-9 fois, 7 fois , et 11 fois l'exposition clinique aux composants pharmacologiquement actifs de DetrolMD lA (basée sur l'ASC de la toltérodine et son métabolite 5-HMT). A ces marges d'exposition, aucune augmentation des tumeurs n'a été observée chez des souris ou des rats. Aucun effet mutagène ou génotoxique de toltérodine ont été détectés dans une batterie de tests in vitro, y compris les tests de mutation bactérienne (test d'Ames) dans 4 souches de Salmonella typhimurium et dans 2 souches d'Escherichia coli, un essai de mutation du gène dans les cellules de lymphome L5178Y de souris, et des tests d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains. Tolterodine a également été négatif in vivo dans le test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris. Chez les souris femelles traitées pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant la gestation avec 20 mg / kg / jour (environ 9-12 fois l'exposition clinique via AUC), ni les effets sur la reproduction ou la fertilité ont été observés. Chez les souris mâles, une dose de 30 mg / kg / jour n'a pas provoqué d'effets indésirables sur la fertilité. 14 ÉTUDES CLINIQUES DETROL LA Capsules 2 mg a été évaluée chez 29 patients dans une étude de phase 2 dose-effet. DETROL LA 4 mg a été évaluée pour le traitement de la vessie hyperactive avec symptômes d'incontinence urinaire et la fréquence dans un, contrôlée par placebo, multicentrique, randomisée en double aveugle, de phase 3, 12 semaines d'étude. Un total de 507 patients a reçu DETROL LA 4 mg une fois par jour le matin et 508 ont reçu un placebo. La majorité des patients étaient de race blanche (95%) et des femmes (81%), avec un âge moyen de 61 ans (extrêmes, 20 à 93 ans). Dans l'étude, 642 patients (42%) étaient de 65 à 93 ans. L'étude comprenait des patients connus pour être sensibles à la toltérodine libération immédiate et d'autres médicaments anticholinergiques, cependant, 47% des patients n'a jamais reçu la pharmacothérapie avant de la vessie hyperactive. Au début de l'étude, 97% des patients avaient au moins 5 épisodes d'incontinence par impériosité par semaine et 91% des patients avaient 8 ou plus mictions par jour. L'évaluation d'efficacité primaire était la variation du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par semaine à la semaine 12 par rapport au départ. mesures d'efficacité secondaires comprenaient changement du nombre moyen de mictions par jour et le volume moyen annulé par miction à la semaine 12 par rapport au départ. Les patients traités par DETROL LA ont connu une diminution statistiquement significative du nombre d'incontinence urinaire par semaine de référence à la dernière évaluation (semaine 12) par rapport au placebo, ainsi qu'une diminution de la fréquence urinaire quotidienne moyenne et une augmentation du volume urinaire moyen par vide . changement de base dans les épisodes hebdomadaires d'incontinence, la fréquence urinaire et le volume annulés entre le placebo et DETROL LA moyennes sont résumées dans le tableau 4. Tableau 4. Intervalles 95% de confiance (IC) pour la différence entre DETROL LA (4 mg par jour) et placebo pour le changement moyen à la semaine 12 de base * 16 COMMENT FOURNI / STOCKAGE ET MANIPULATION 17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS INFORMATION PATIENT DETROL ® LA (DE-trol el-ay) (toltérodine tartrate capsules à libération prolongée) Lisez les renseignements Patients qui viennent avec DETROL LA avant de commencer à l'utiliser et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas l'endroit de parler avec votre médecin sur votre état ou votre traitement. Seul votre médecin peut déterminer si le traitement par DETROL LA est bon pour vous. Qu'est-ce que DETROL LA? DETROL LA est un médicament d'ordonnance pour les adultes utilisés pour traiter les symptômes suivants en raison d'une affection appelée vessie hyperactive. Avoir un fort besoin d'uriner avec des fuites ou de mouillage accidents (incontinence urinaire par impériosité). Avoir un fort besoin d'uriner tout de suite (urgence). Ayant d'uriner souvent (fréquence). DETROL LA n'a pas aidé les symptômes de la vessie hyperactive lorsque étudié chez les enfants. Qu'est-ce que la vessie hyperactive? La vessie hyperactive qui se passe quand vous ne pouvez pas contrôler votre muscle de la vessie. Lorsque le muscle se contracte trop souvent ou ne peuvent pas être contrôlés, vous obtenez des symptômes de la vessie hyperactive, qui sont les fuites d'urine (incontinence urinaire par impériosité), besoin d'uriner tout de suite (urgence), et besoin d'uriner souvent (fréquence). Qui ne devrait pas prendre DETROL LA? Ne prenez pas DETROL LA si: Vous avez du mal à vider votre vessie (également appelé "rétention urinaire"). Votre estomac se vide lentement (aussi appelé "rétention gastrique"). Vous avez un problème d'oeil appelé "incontrôlée glaucome à angle étroit". Vous êtes allergique à DETROL LA ou à l'un de ses ingrédients. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients. Vous êtes allergique à TOVIAZ, qui contient fésotérodine. Que dois-je dire à mon médecin avant de commencer DETROL LA? Avant de commencer DETROL LA, dites à votre docteur de toutes vos conditions médicales, y compris si vous: Avoir toute l'estomac ou des problèmes intestinaux. Avoir du mal à vider votre vessie ou vous avez un jet d'urine faible. Avoir un problème d'oeil appelé glaucome à angle étroit. Avoir des problèmes de foie. Avoir des problèmes rénaux. Avoir une condition appelée myasthénie. Ou tous les membres de la famille ont une maladie cardiaque rare appelée allongement du QT (long syndrome du QT). Vous êtes enceinte ou que vous essayez de devenir enceinte. On ne sait pas si DETROL LA pourrait nuire à votre bébé à naître. Allaitez. On ne sait pas si DETROL LA passe dans votre lait et si elle peut nuire à votre enfant. Parlez à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, y compris la prescription et les médicaments sans ordonnance, les vitamines et les suppléments à base de plantes. D'autres médicaments peuvent affecter la façon dont votre corps gère DETROL LA. Votre médecin peut utiliser une dose inférieure de DETROL LA si vous prenez: Certains médicaments pour les infections fongiques ou à levure, tels que Nizoral ® (kétoconazole), Sporanox ® (itraconazole), ou Monistat ® (miconazole). Certains médicaments pour les infections bactériennes telles que Biaxin ® (clarithromycine). Certains médicaments pour le traitement de l'infection à VIH, tels que Norvir (ritonavir), Invirase (saquinavir), Reyataz® (atazanavir). Sandimmune ® (cyclosporine) ou Velban ® (vinblastine). Connaître les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer à votre médecin ou pharmacien chaque fois que vous recevez une nouvelle médecine. Comment dois-je prendre DETROL LA? Prenez DETROL LA exactement comme prescrit. Votre médecin vous prescrira la dose qui est bon pour vous. Ne changez pas votre dose à moins que de le faire par votre médecin. Prenez des capsules Detrol une fois par jour avec du liquide. Avalez la gélule entière. Dites à votre médecin si vous ne pouvez pas avaler une capsule. DETROL LA peut être pris avec ou sans nourriture. Prenez DETROL LA la même heure chaque jour. Si vous manquez une dose de DETROL LA, commencer à prendre à nouveau DETROL LA le lendemain. Ne prenez pas 2 doses de DETROL LA dans la même journée. Si vous avez pris plus que votre dose prescrite de DETROL LA, appelez votre médecin ou le centre antipoison, ou aller à la salle d'urgence de l'hôpital. Quels sont les effets secondaires possibles de DETROL LA? DETROL LA peut provoquer des réactions allergiques qui peuvent être graves. Les symptômes d'une réaction allergique grave peuvent inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue. Si vous ressentez ces symptômes, vous devez arrêter de prendre DETROL LA et obtenir de l'aide médicale d'urgence immédiatement. Les effets secondaires les plus communs avec DETROL LA sont: Les médicaments comme DETROL LA peut causer une vision floue, des étourdissements et la somnolence. Ne pas conduire, faire fonctionner des machines, ou faire d'autres activités dangereuses jusqu'à ce que vous savez comment DETROL LA vous affecte. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Ce ne sont pas tous les effets secondaires avec DETROL LA. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou votre pharmacien. Comment puis-je stocker DETROL LA? Magasin DETROL LA à la température ambiante, 68 ° - 77 ° F (20 ° - 25 ° C); de brèves périodes permises entre 59 ° - 86 ° F (15 ° - 30 ° C). Protéger de la lumière. Conserver dans un endroit sec. Gardez DETROL LA et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Informations générales sur DETROL LA Les médicaments sont parfois prescrits pour des conditions qui ne sont pas dans la notice d'information patient. Seulement utiliser DETROL LA la façon dont votre médecin vous dit. Ne pas partager avec d'autres personnes, même si elles ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal. Cette brochure résume les informations les plus importantes sur DETROL LA. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou votre pharmacien pour obtenir des informations à propos de DETROL LA qui est écrit pour les professionnels de la santé. Vous pouvez également visiter DETROLLA sur l'Internet, ou composez le 1-888-4-DETROL (1-888-433-8765). Quels sont les ingrédients dans DETROL LA? Ingrédients actifs: toltérodine tartrate Ingrédients inactifs: le saccharose, l'amidon, hypromellose, éthylcellulose, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, la gélatine, et FDC bleu n ° 2. 2 mg capsule contient également de l'oxyde de fer jaune. Capsules ont une impression de qualité pharmaceutique de l'encre qui contient de la gomme laque, le dioxyde de titane, le propylène glycol et siméthicone. INFORMATION PATIENT DETROL ® LA (DE-trol el-ay) (toltérodine tartrate capsules à libération prolongée) Lisez les renseignements Patients qui viennent avec DETROL LA avant de commencer à l'utiliser et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas l'endroit de parler avec votre médecin sur votre état ou votre traitement. Seul votre médecin peut déterminer si le traitement par DETROL LA est bon pour vous. Qu'est-ce que DETROL LA? DETROL LA est un médicament d'ordonnance pour les adultes utilisés pour traiter les symptômes dus à une affection appelée vessie hyperactive suivantes: Avoir un fort besoin d'uriner avec des fuites ou de mouillage accidents (incontinence urinaire par impériosité). Avoir un fort besoin d'uriner tout de suite (urgence). Ayant d'uriner souvent (fréquence). DETROL LA n'a pas aidé les symptômes de la vessie hyperactive lorsque étudié chez les enfants. Qu'est-ce que la vessie hyperactive? La vessie hyperactive qui se passe quand vous ne pouvez pas contrôler votre muscle de la vessie. Lorsque le muscle se contracte trop souvent ou ne peuvent pas être contrôlés, vous obtenez des symptômes de la vessie hyperactive, qui sont les fuites d'urine (incontinence urinaire par impériosité), besoin d'uriner tout de suite (urgence), et besoin d'uriner souvent (fréquence). Qui ne devrait pas prendre DETROL LA? Ne prenez pas DETROL LA si: Vous avez du mal à vider votre vessie (également appelé "rétention urinaire"). Votre estomac se vide lentement (aussi appelé "rétention gastrique"). Vous avez un problème d'oeil appelé "incontrôlée glaucome à angle étroit". Vous êtes allergique à DETROL LA ou à l'un de ses ingrédients. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients. Vous êtes allergique à TOVIAZ, qui contient fésotérodine. Que dois-je dire à mon médecin avant de commencer DETROL LA? Avant de commencer DETROL LA, dites à votre docteur de toutes vos conditions médicales, y compris si vous: Avoir toute l'estomac ou des problèmes intestinaux. Avoir du mal à vider votre vessie ou vous avez un jet d'urine faible. Avoir un problème d'oeil appelé glaucome à angle étroit. Avoir des problèmes de foie. Avoir des problèmes rénaux. Avoir une condition appelée myasthénie. Ou tous les membres de la famille ont une maladie cardiaque rare appelée allongement du QT (long syndrome du QT). Vous êtes enceinte ou que vous essayez de devenir enceinte. On ne sait pas si DETROL LA pourrait nuire à votre bébé à naître. Allaitez. On ne sait pas si DETROL LA passe dans votre lait et si elle peut nuire à votre enfant. Parlez à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, y compris la prescription et les médicaments sans ordonnance, les vitamines et les suppléments à base de plantes. D'autres médicaments peuvent affecter la façon dont votre corps gère DETROL LA. Votre médecin peut utiliser une dose inférieure de DETROL LA si vous prenez: Certains médicaments pour les infections fongiques ou à levure, tels que Nizoral ® (kétoconazole), Sporanox ® (itraconazole), ou Monistat ® (miconazole). Certains médicaments pour les infections bactériennes telles que Biaxin ® (clarithromycine). Certains médicaments pour le traitement de l'infection à VIH, tels que Norvir (ritonavir), Invirase (saquinavir), Reyataz® (atazanavir). Sandimmune ® (cyclosporine) ou Velban ® (vinblastine). Connaître les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer à votre médecin ou pharmacien chaque fois que vous recevez une nouvelle médecine. Comment dois-je prendre DETROL LA? Prenez DETROL LA exactement comme prescrit. Votre médecin vous prescrira la dose qui est bon pour vous. Ne changez pas votre dose à moins que de le faire par votre médecin. Prenez des capsules Detrol une fois par jour avec du liquide. Avalez la gélule entière. Dites à votre médecin si vous ne pouvez pas avaler une capsule. DETROL LA peut être pris avec ou sans nourriture. Prenez DETROL LA la même heure chaque jour. Si vous manquez une dose de DETROL LA, commencer à prendre à nouveau DETROL LA le lendemain. Ne prenez pas 2 doses de DETROL LA dans la même journée. Si vous avez pris plus que votre dose prescrite de DETROL LA, appelez votre médecin ou le centre antipoison, ou aller à la salle d'urgence de l'hôpital. Quels sont les effets secondaires possibles de DETROL LA? DETROL LA peut provoquer des réactions allergiques qui peuvent être graves. Les symptômes d'une réaction allergique grave peuvent inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue. Si vous ressentez ces symptômes, vous devez arrêter de prendre DETROL LA et obtenir de l'aide médicale d'urgence immédiatement. Les effets secondaires les plus communs avec DETROL LA sont: Les médicaments comme DETROL LA peut causer une vision floue, des étourdissements et la somnolence. Ne pas conduire, faire fonctionner des machines, ou faire d'autres activités dangereuses jusqu'à ce que vous savez comment DETROL LA vous affecte. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Ce ne sont pas tous les effets secondaires avec DETROL LA. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou votre pharmacien. Comment puis-je stocker DETROL LA? Magasin DETROL LA à la température ambiante, 68 ° - 77 ° F (20 ° - 25 ° C); de brèves périodes permises entre 59 ° - 86 ° F (15 ° - 30 ° C). Protéger de la lumière. Conserver dans un endroit sec. Gardez DETROL LA et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Informations générales sur DETROL LA Les médicaments sont parfois prescrits pour des conditions qui ne sont pas dans la notice d'information patient. Seulement utiliser DETROL LA la façon dont votre médecin vous dit. Ne pas partager avec d'autres personnes, même si elles ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal. Cette brochure résume les informations les plus importantes sur DETROL LA. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou votre pharmacien pour obtenir des informations à propos de DETROL LA qui est écrit pour les professionnels de la santé. Vous pouvez également visiter DETROLLA sur l'Internet, ou composez le 1-888-4-DETROL (1-888-433-8765). Quels sont les ingrédients dans DETROL LA? Ingrédients actifs: toltérodine tartrate Ingrédients inactifs: le saccharose, l'amidon, hypromellose, éthylcellulose, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, la gélatine, et FDC bleu n ° 2. 2 mg capsule contient également de l'oxyde de fer jaune. Capsules ont une impression de qualité pharmaceutique de l'encre qui contient de la gomme laque, le dioxyde de titane, le propylène glycol et siméthicone. Liens utiles pour les consommateurs Pour signaler un effet indésirable, réaction indésirable, ou une préoccupation au sujet de la qualité d'un produit Pfizer: Appel: Pfizer au 1-800-438-1985 ou FDA au 1-800-332-1088 ou visitez fda. gov/medwatch Besoin d'aide pour payer la médecine Pfizer? Pfizer a des programmes qui peuvent aider. Appel: (866) 706-2400 ou visitez Pfizer réponses utiles Avez-vous des questions concernant l'un des co-paiement de Pfizer, carte d'épargne, un coupon ou d'autres programmes de promotion des produits de prescription? Appel: (800) TRY-FIRST. OU (800) 879-3477. Avez-vous besoin d'informations sur une Pfizer sur le produit en vente libre. tels que Centrum ou Advil? Appel: Pfizer Consumer Healthcare au (800) 322-3129. Avez-vous besoin d'informations sur un produit de prescription Pfizer? Appel: Pfizer au 1-800-438-1985 ou visitez Pfizer. Cherchez-vous pour la santé et le bien-être de l'information? S'il vous plaît visitez le site Web de Santé et de l'information de bien-être de Pfizer conçu pour les patients et les soignants. Visite: Gethealthystayhealthy. Pour toutes les autres demandes de renseignements, cliquez ici. Avis important Cette information médicale est destiné uniquement aux professionnels de la santé aux États-Unis. Les produits mentionnés ici peuvent avoir différentes l'étiquetage des produits dans d'autres pays. Les informations contenues dans ce site est destiné à fournir des réponses basées équilibrée, scientifique et des données probantes à des questions médicales non sollicitées. Cette ressource peut discuter de régimes qui ne sont pas approuvés par la Food and Drug Administration. Pour les informations posologiques complètes, y compris les indications, les contre-indications, mises en garde, les précautions et les effets indésirables, s'il vous plaît voir l'étiquette du produit approprié. Cette information ne vise pas des conseils médicaux. 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